Sclérose en plaques : Révélations sur le double jeu immunitaire et les signaux cachés de l’inflammation

Quand le protecteur devient l’agresseur

La sclérose en plaques (SEP)… c’est une réalité brutale pour beaucoup. C’est cette maladie neurologique chronique où le corps semble se trahir lui-même. Vous avez des lésions nerveuses, et soudain, la vision se brouille, l’équilibre vacille, ou c’est l’esprit qui fatigue. Le coupable ? Notre propre système immunitaire. Il s’attaque à la myéline, cette gaine protectrice essentielle qui entoure les axones — les fibres nerveuses, si vous préférez — dans le cerveau, la moelle épinière et les nerfs optiques.

Mais regardons de plus près, au niveau cellulaire. On trouve les macrophages. Normalement, ce sont les éboueurs du système nerveux central (SNC) ; ils détectent les cellules abîmées, les microbes, les débris, et ils nettoient tout ça. Sauf que dans la SEP, ils jouent un rôle clé, et pas toujours le bon. Ces cellules sont… comment dire, versatiles ? Elles peuvent adopter différents états fonctionnels : soit elles favorisent l’inflammation, soit elles réparent les dégâts. C’est fascinant, mais aussi terrifiant.

Récemment, des chercheurs de l’Université Ludwig-Maximilians de Munich et de l’Université technique de Munich ont décidé de creuser cette question. Ils ont publié une étude dans Nature Neuroscience qui propose une toute nouvelle approche pour étudier ces cellules immunitaires directement dans des organismes vivants. L’objectif ? Comprendre ce qui pousse ces macrophages à basculer vers la neuroinflammation chez les patients atteints de SEP.

Une plasticité déroutante : Le défi de l’étude in vivo

Arek Kendirli, co-premier auteur de l’étude, l’a bien expliqué à Medical Xpress : les macrophages dérivés des monocytes ont ce double rôle ambigu. Ils contribuent à la progression de la maladie, mais aussi à la réparation des tissus. C’est un équilibre précaire. « Ces actions opposées dans les modèles expérimentaux de SEP soulignent la remarquable plasticité des macrophages », a-t-il noté. Dans leurs travaux précédents, ils avaient déjà montré que ces cellules passaient d’un phénotype favorisant les lésions — caractérisé par la synthase inductible de l’oxyde nitrique, ou iNOS — à un état de résolution des lésions, marqué par l’expression de l’arginase-1 (Arg1). Mais voilà, savoir que ça change est une chose ; comprendre les signaux moléculaires qui orchestrent cette transition à l’intérieur d’un système nerveux central enflammé, c’est une autre paire de manches. On naviguait un peu à vue.

C’est là que l’étude de De la Rosa, Kendirli et leurs collègues devient intéressante. Ils voulaient sonder les mécanismes moléculaires en temps réel, dans des organismes vivants, en examinant plusieurs gènes simultanément. La plupart des études passées se contentaient de faire ça in vitro — dans des boîtes de Pétri, en gros. Mais soyons honnêtes, une boîte en plastique ne reproduit pas la complexité d’un cerveau vivant. Pour y remédier, ils ont développé une méthode utilisant le criblage CRISPR pour désactiver plusieurs gènes chez des souris vivantes et voir ce qu’il se passe.

Clara de la Rosa, co-première auteure, insiste sur l’importance de ces cellules : « Nous nous intéressons aux macrophages dans le contexte de la sclérose en plaques car ce sont les cellules les plus abondantes dans les lésions actives ». Elle souligne un point crucial, presque frustrant : il y a un potentiel thérapeutique énorme inexploité ici. Si on pouvait cibler ces cellules pour faire pencher la balance vers la réparation plutôt que les dommages… Mais pour l’instant ? Aucune thérapie ne le fait activement. C’est un vide médical qu’il faut combler.

La méthode Hoxb8 et les révélations du criblage

Alors, comment ont-ils fait techniquement ? C’est assez ingénieux. Certains collaborateurs avaient déjà créé un type de cellule progénitrice de souris immortalisée, appelée cellules Hoxb8. Ces cellules sont un peu magiques : elles peuvent se diviser indéfiniment en laboratoire sans mourir et se différencier en cellules myéloïdes (macrophages, monocytes, neutrophiles) ou lymphoïdes. Comme les cellules myéloïdes ne vivent pas vieux d’habitude, les chercheurs ont eu l’idée de transférer ces cellules Hoxb8, différenciées en myéloïdes, dans des souris vivantes. Cela leur a permis de modéliser tout le cycle de vie.

Kendirli explique que la capacité de ces cellules à être cultivées sur le long terme les rendait idéales pour introduire des constructions CRISPR. Ils ont transplanté ces cellules éditées dans des souris atteintes d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) — le modèle animal de la SEP — environ une semaine avant le pic de la maladie. Résultat ? Les cellules ont adopté le phénotype des macrophages endogènes. Une véritable infiltration réussie.

Grâce à cette approche, ils ont pu cribler plus de 100 récepteurs de cytokines et composants de signalisation. Et c’est là que les surprises arrivent. Ils ont identifié IFN-γ, TNF-α, GM-CSF et TGF-β comme régulateurs clés de la polarisation des macrophages in vivo. Par contre — et c’est là que la différence entre la théorie in vitro et la réalité in vivo frappe fort — les modulateurs bien connus en laboratoire comme IL-4, IL-10 et IL-13 n’ont pas dirigé la polarisation des macrophages dans ce modèle vivant au moment examiné. Comme quoi, le corps a ses raisons que la boîte de Pétri ignore.

Cette méthode permet de réduire drastiquement le nombre d’expériences nécessaires. De la Rosa raconte qu’ils ont d’abord dû adapter la méthode pour que les écrans CRISPR fonctionnent dans les macrophages de leur modèle de maladie. Une fois établi, ils ont pu combiner CRISPR avec la transcriptomique unicellulaire et l’imagerie intravitale (et sur tissus fixés) pour vraiment plonger dans les effets des cytokines.

Conclusion : Vers de nouvelles cibles thérapeutiques ?

Cette étude est, à mon sens, une petite révolution méthodologique. Comme le dit Kendirli, leur méthode permet de cribler des centaines de gènes en une semaine, au lieu de devoir générer des lignées de souris transgéniques individuelles pour chaque cible, ce qui prendrait une éternité. En combinant cela avec des technologies unicellulaires, ils peuvent cartographier les phénotypes des macrophages avec une précision chirurgicale. Imaginez pouvoir observer directement le comportement de ces macrophages édités à l’intérieur des lésions de la moelle épinière grâce à l’imagerie intravitale. C’est presque de la science-fiction devenue réalité.

Clara de la Rosa a raison de dire que la contribution la plus importante est méthodologique. Cela accélère le rythme de la découverte. Mais il y a aussi ce cadre conceptuel : étudier à fond les gènes candidats dans des modèles animaux pour voir si cela vaut la peine de passer à l’homme. Trop de découvertes précliniques échouent une fois arrivées à l’hôpital, donc vérifier la pertinence dès maintenant est crucial. L’équipe a encore du pain sur la planche. Ils prévoient d’utiliser cette méthode pour explorer d’autres organes et maladies, et surtout, continuer à traquer ces gènes qui pourraient devenir des cibles pour des médicaments.

Ils se posent maintenant des questions fascinantes pour l’avenir : y a-t-il des cibles médicamenteuses connues qui jouent un rôle caché ? L’âge ou le mode de vie créent-ils des changements épigénétiques qui rendent ces cellules moins aptes à réparer ? Comme le conclut De la Rosa, il reste énormément à explorer. Mais au moins, maintenant, ils ont les bons outils pour chercher.

Selon la source : medicalxpress.com

Ce contenu a été créé avec l’aide de l’IA.