Lipoprotéine(a) et cœur : une bombe à retardement génétique identifiée chez les femmes

Une empreinte génétique fixée dès l’enfance

C’est une découverte qui fait réfléchir sur ce qui est écrit dans nos gènes bien avant que l’on ne s’en soucie. Des investigateurs du Brigham and Women’s Hospital ont établi un lien troublant entre des taux très élevés de lipoprotéine(a) et un risque accru d’événements cardiovasculaires majeurs sur une période de 30 ans chez des femmes initialement en bonne santé. Ce qui est fascinant, et un peu effrayant je suppose, c’est que le niveau de lipoprotéine(a) plasmatique est un facteur de risque cardiovasculaire déterminé principalement par la génétique. Tenez-vous bien : ces niveaux se stabilisent généralement au cours des deux premières années de vie. C’est fou quand on y pense, non ?

Cela signifie qu’une exposition tout au long de la vie découle de ce timing précoce, faisant d’une mesure de base un marqueur durable des niveaux futurs. Pourtant, la lipoprotéine(a) occupe une place assez maladroite dans la prévention actuelle. Son contrôle génétique et sa stabilité précoce rendent une mesure unique très attrayante, c’est vrai, mais la réponse limitée aux changements de mode de vie ou aux médicaments standards laisse peu de leviers une fois qu’une valeur élevée apparaît. Les directives de dépistage se heurtent donc à ce risque biaisé.

Les travaux de cohorte précédents avaient déjà connecté une lipoprotéine(a) élevée avec l’athérosclérose future, la sténose de la valve aortique et la mort cardiovasculaire. Mais le risque cliniquement important pourrait ne s’appliquer qu’à une proportion modeste d’individus, créant une incertitude autour des seuils qui justifieraient un dépistage et une prévention de suivi. À l’heure actuelle, des seuils clairs pour la prédiction restent incertains, surtout quand une élévation légère à modérée pourrait ne pas ajouter de risque, laissant les voies de prévention un peu floues.

Une analyse de longue haleine : 30 ans de suivi

Pour y voir plus clair, il fallait du temps. Beaucoup de temps. Dans l’étude intitulée « Thirty-Year Risk of Cardiovascular Disease Among Healthy Women According to Clinical Thresholds of Lipoprotein(a) », publiée dans JAMA Cardiology, les chercheurs ont mené une étude de cohorte massive. Ils ont examiné des modèles spline, des seuils cliniques et des percentiles de niveaux de base. Les participantes de la Women’s Health Study sont entrées dans le suivi à partir de 1993, avec une perspective s’étendant jusqu’en janvier 2023. On parle ici de trois décennies d’observation, c’est colossal.

Les critères d’inscription de base incluaient l’absence d’antécédents de maladie cardiovasculaire, de cancer ou d’autres maladies chroniques majeures. L’étude a impliqué des prélèvements sanguins au départ pour des analyses biochimiques et l’extraction d’ADN, plus des informations démographiques et sur le mode de vie via questionnaire. La mesure de la lipoprotéine(a) a inclus très exactement 27 748 femmes, avec un âge médian de 53 ans. C’est une cohorte solide.

Les analyses génotypiques se sont concentrées sur les femmes ayant une ascendance européenne génétiquement vérifiée pour le variant LPA rs3798220, lié à des niveaux plus élevés. La taille de la cohorte génotypique rapportée est d’au moins 23 179 personnes. Les modèles de risques proportionnels de Cox, spécifiques à la cause, ont produit des rapports de risque pour les résultats, en utilisant l’ajustement par âge et multivariable, traitant la lipoprotéine(a) comme une exposition continue.

Quand les chiffres s’affolent : les résultats détaillés

Les résultats font froid dans le dos quand on regarde les extrêmes. Des niveaux très élevés de lipoprotéine(a) ont entraîné un risque 54 % à 74 % plus élevé d’événements cardiovasculaires majeurs en termes relatifs sur 30 ans. Les chercheurs ont traduit cette différence relative en un risque absolu de maladie cardiovasculaire environ 10 % plus élevé par rapport aux niveaux bas. On observe une montée par paliers de l’incidence cumulée sur 30 ans une fois que les valeurs atteignent 30 mg/dL ou plus. Mais le risque d’événement majeur a grimpé encore plus loin dans les groupes, jusqu’à 120 mg/dL ou plus.

Les rapports de risque ont renforcé cette concentration du danger aux valeurs très élevées. Les événements cardiovasculaires majeurs ont augmenté pour une lipoprotéine(a) à 120 mg/dL ou plus par rapport à moins de 10 mg/dL. Ils ont aussi augmenté pour 131 mg/dL ou plus comparé à moins de 11 mg/dL. Pour la maladie coronarienne, c’est le même schéma inquiétant : le risque a augmenté dès 30 mg/dL, s’est aggravé à 120 mg/dL ou plus, et a aussi grimpé pour le seuil de 131 mg/dL versus moins de 11 mg/dL. Fait notable, une augmentation abrupte de l’incidence cumulée de la maladie coronarienne à cinq ans a accompagné les groupes à très haute lipoprotéine(a).

L’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique et la mort cardiovasculaire se sont regroupés à l’extrémité la plus extrême. Le risque a augmenté pour 131 mg/dL ou plus face à moins de 11 mg/dL. Cependant, petit détail statistique intéressant : malgré une forte tendance, l’AVC ischémique n’a pas atteint la signification statistique pour la comparaison 120 mg/dL ou plus contre moins de 10 mg/dL, avec un rapport de risque rapporté de 1,41 et un intervalle de confiance à 95 % de 0,93-2,15. Côté génétique, les hétérozygotes de l’allèle mineur LPA rs3798220 portaient un risque plus élevé sur 30 ans (rapport de risque de 1,27) que les homozygotes de l’allèle majeur. Quant aux homozygotes de l’allèle mineur, ils n’étaient que 13, donc aucune estimation de risque n’a pu être définie pour ce tout petit groupe.

Conclusion : Faut-il revoir le dépistage ?

Au final, que retenir de cette masse de données ? Les chercheurs concluent que des niveaux très élevés de lipoprotéine(a) sont corrélés avec un risque accru sur 30 ans de future maladie cardiovasculaire chez les femmes saines. C’est un constat qui ne peut être ignoré.

Le problème, c’est que l’intervention sur le mode de vie et le traitement pharmacologique actuellement disponible n’impactent que modestement les niveaux plasmatiques de lipoprotéine(a). C’est frustrant. Néanmoins, le dépistage d’une lipoprotéine(a) très élevée dans la population générale pourrait être envisagé. Pourquoi ? Pour identifier les individus qui pourraient bénéficier le plus de ces efforts préventifs limités, ainsi que des futures thérapies visant à abaisser la lipoprotéine(a). Mieux vaut savoir, je suppose, même si les armes sont encore imparfaites.

Selon la source : medicalxpress.com

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