Alzheimer : Et si un seul gène était en réalité responsable de la quasi-totalité des cas ?

Une révélation qui change la donne

C’est le genre de nouvelle qui vous fait relire le titre à deux fois. On a longtemps pensé que la maladie d’Alzheimer était un puzzle infiniment complexe, et c’est toujours vrai, mais voilà qu’une étude récente vient bousculer nos certitudes. Selon des chercheurs de l’UCL (University College London), il est possible que plus de 90 % des cas d’Alzheimer ne se produiraient tout simplement pas sans l’intervention d’un gène unique : le gène APOE.

Oui, vous avez bien lu. Ce n’est pas juste une petite influence marginale. Les scientifiques ont également découvert que près de la moitié de tous les cas de démence, toutes formes confondues, ne surviendraient probablement pas sans l’influence de ce fameux gène. Ces résultats, qui ont été publiés dans la revue npj Dementia, mettent en lumière une cible thérapeutique que l’on a peut-être, paradoxalement, sous-estimée.

L’équipe de recherche affirme que ce gène, ainsi que la protéine qu’il produit, devrait être une priorité absolue pour le développement de nouveaux médicaments. Imaginez un peu : si on parvenait à cibler ce mécanisme, on aurait théoriquement la capacité de prévenir ou de traiter une immense proportion des démences. C’est vertigineux, non ?

Le gène APOE : Ce faux ami qu’on croyait neutre

Pour bien comprendre, il faut faire un petit saut dans le passé, vers les années 1990. À l’époque, les généticiens avaient déjà repéré le gène APOE. On sait qu’il existe sous trois formes courantes, ou « allèles » : ε2, ε3 et ε4. Comme nous portons tous deux copies de ce gène, cela crée six combinaisons possibles. C’est un peu comme une loterie génétique.

On avait établi assez vite que les personnes porteuses du variant ε4 couraient un risque beaucoup plus élevé de développer Alzheimer par rapport à celles qui avaient le variant ε3, beaucoup plus commun. À l’inverse, le groupe ε2 semblait protégé. Mais c’est là qu’était l’erreur… ou plutôt, l’angle mort. Le Dr Dylan Williams, auteur principal de l’étude (travaillant à la division de psychiatrie de l’UCL), explique que nous avons longtemps sous-estimé le fardeau réel de ce gène.

Il précise : « Le variant ε4 est bien reconnu comme nocif, mais beaucoup de maladies ne se produiraient pas sans l’impact supplémentaire de l’allèle commun ε3, qui a été généralement perçu à tort comme neutre ». En gros, on pensait que ε3 était la norme inoffensive. Mais en réalité, comparé au variant ε2 (qui est le vrai « risque faible »), le ε3 contribue aussi aux dégâts. Si l’on combine les effets de ε3 et ε4, le gène APOE semble jouer un rôle dans presque tous les cas d’Alzheimer.

Une analyse massive sur 450 000 personnes

Pour en arriver à ces conclusions, les chercheurs n’ont pas fait les choses à moitié. Ils ont réalisé la modélisation la plus complète à ce jour, en s’appuyant sur des données provenant de quatre études extrêmement vastes, totalisant plus de 450 000 participants. C’est colossal.

La clé de cette étude a été d’utiliser le groupe rare de personnes possédant deux copies du variant ε2 comme point de comparaison de base. C’est la première fois qu’une telle analyse utilise ce groupe comme référence de « faible risque ». Et les chiffres qui en ressortent sont frappants : les chercheurs estiment que 72 à 93 % des cas d’Alzheimer n’auraient pas eu lieu sans les allèles ε3 et ε4. Pour la démence en général, c’est environ 45 % des cas.

Pourquoi une fourchette aussi large que 72-93 % ? C’est simplement dû aux différences entre les quatre études sources. Certaines basaient leurs diagnostics sur des examens cliniques, d’autres sur des preuves de pathologie amyloïde via des scanners cérébraux, et les périodes de suivi variaient. Mais même en prenant le chiffre le plus bas, le constat est sans appel : le gène APOE est très probablement responsable d’au moins trois cas d’Alzheimer sur quatre.

Vers de nouveaux traitements et un espoir prudent

Alors, qu’est-ce qu’on fait de tout ça ? Pour le Dr Williams, c’est clair : il faut prioriser le gène APOE dans la recherche de médicaments. Il évoque les progrès récents en édition génétique et en thérapie génique qui pourraient cibler directement ces facteurs de risque. Mais même sans aller jusqu’à modifier nos gènes, comprendre le chemin moléculaire entre le gène et la maladie pourrait ouvrir la voie à des médicaments plus classiques mais terriblement efficaces.

Cependant, il faut garder la tête froide. Le Dr Sheona Scales, directrice de la recherche chez Alzheimer’s Research UK, rappelle à juste titre que posséder ces variants ne signifie pas qu’on développera forcément la maladie. Même chez les personnes dans la catégorie la plus à risque (deux copies de ε4), le risque de développer Alzheimer au cours de la vie reste estimé à moins de 70 %. Il y a d’autres facteurs en jeu : l’environnement, le mode de vie, etc.

L’étude, menée conjointement par l’UCL et l’Université de Finlande orientale, nous rappelle aussi que des facteurs modifiables comme l’isolement social, le cholestérol ou le tabagisme jouent un rôle crucial. D’ailleurs, on pense que le variant ε4 augmente le risque car la protéine qu’il produit nettoie moins bien la bêta-amyloïde (cette protéine collante qui forme des plaques) et favorise l’inflammation. Il reste encore beaucoup à comprendre, notamment pourquoi ε3 est plus risqué que ε2, mais une chose est sûre : sans la contribution de ce gène, la plupart des cas d’Alzheimer n’existeraient tout simplement pas.

Selon la source : medicalxpress.com

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