Comment les récepteurs d’hormones de stress modifient le cerveau : les révélations d’une étude sur le poisson-zèbre

Le stress, le cortisol et la mécanique complexe de notre cerveau

On connaît tous le stress, n’est-ce pas ? C’est cette réponse naturelle du corps face aux défis et aux petits tracas du quotidien. Pour la plupart des gens à travers le monde, c’est un état intrinsèquement inoffensif, je dirais même banal. Tant que c’est du court terme, c’est une expérience commune, parfois même bénéfique pour nous donner un coup de fouet. Mais voilà, le problème survient quand la réponse au stress devient aiguë ou prolongée ; là, on sait que c’est lié à divers troubles neuropsychiatriques, comme la dépression ou les troubles anxieux. C’est un peu le revers de la médaille.

Le grand responsable de ces réponses chez l’humain, et chez la plupart des vertébrés d’ailleurs, c’est le cortisol. C’est une hormone libérée par les glandes surrénales qui régule tout un tas de processus physiologiques. Pour faire simple, cette hormone se lie à deux protéines dans le cerveau : le récepteur minéralocorticoïde (MR) et le récepteur glucocorticoïde (GR). Ces deux-là agissent généralement par paires, formant ce qu’on appelle des unités ou des « dimères ». C’est là que ça devient un peu technique, mais restez avec moi. Ces dimères peuvent être constitués de deux récepteurs identiques (on parle alors d’homodimères) ou d’un mélange, c’est-à-dire un MR et un GR ensemble (les hétérodimères). Les neuroscientifiques avaient déjà observé ces fameux hétérodimères par le passé, c’est vrai, mais leur contribution possible aux changements comportementaux et cérébraux liés au stress restait franchement mal comprise, pour ne pas dire obscure.

L’enquête scientifique : De l’Université de Calgary aux laboratoires de Leiden

C’est pour éclaircir ce mystère que des chercheurs de l’Université de Leiden, aux Pays-Bas, ont récemment mené une étude, publiée d’ailleurs dans la revue Molecular Psychiatry. Leur but ? Comprendre comment ces hétérodimères MR/GR pouvaient influencer à la fois le comportement et le cerveau de poissons-zèbres soumis au stress. L’histoire derrière cette découverte est assez intéressante. Marcel JM Schaaf, l’auteur principal de l’article, a confié à Medical Xpress que l’inspiration leur est venue d’une découverte faite par Erin Faught. À l’époque, elle était encore post-doctorante dans le laboratoire de Matt Vijayan à l’Université de Calgary.

Erin Faught avait découvert, en utilisant des larves de poisson-zèbre issues de lignées « knockout » (génétiquement modifiées pour invalider certains gènes) pour MR et GR, que ces deux récepteurs étaient nécessaires pour voir apparaître certains changements de comportement induits par le cortisol. C’était le point de départ. Par la suite, lors d’une bourse post-doctorale Marie Curie — une belle reconnaissance —, elle a testé au sein du groupe de Schaaf à l’Université de Leiden l’hypothèse suivante : cet effet serait le résultat d’une hétérodimérisation entre ces récepteurs. Pour vérifier cela, Faught et Schaaf ont dû être ingénieux. Ils ont créé des versions génétiquement modifiées des récepteurs d’hormones de stress qui ne pouvaient former que des homodimères ou que des hétérodimères. Cela leur a permis de concevoir des poissons-zèbres avec des combinaisons très spécifiques de paires MR et GR, pour ensuite observer comment ces combinaisons influençaient leur comportement et leurs processus cérébraux sous stress.

Les découvertes : Quand les paires mixtes prennent le contrôle

Pourquoi utiliser des poissons-zèbres, me direz-vous ? Eh bien, ils sont couramment étudiés par les neuroscientifiques parce qu’observer leur cerveau et surveiller leur comportement est assez simple. De plus, on peut les modifier génétiquement pour observer des processus cérébraux précis ou explorer le rôle de récepteurs spécifiques de manière isolée. Schaaf explique qu’ils ont réussi à générer des combinaisons de MR et GR mutants qui étaient déficients soit en homodimérisation, soit en hétérodimérisation. Ils pouvaient exprimer ces récepteurs chez les larves de poisson-zèbre et étudier l’effet du cortisol sur leur comportement. Et c’est là que les résultats deviennent fascinants.

Curieusement, les chercheurs ont découvert que le cortisol ne modifiait le comportement du poisson-zèbre que lorsque les récepteurs MR et GR formaient des hétérodimères. C’est précis, non ? Ces paires de récepteurs différents semblaient contrôler des gènes permettant la communication entre différentes parties du cerveau via un neurotransmetteur excitateur appelé glutamate. Comme l’a souligné Schaaf, ils ont montré que l’effet induit par le cortisol sur le comportement dépendait de l’hétérodimérisation, et c’était la première fois que la pertinence physiologique de ces hétérodimères était démontrée dans un système in vivo. En outre, ils ont trouvé que les hétérodimères MR/GR modulaient spécifiquement la transcription de gènes impliqués dans le système glutamatergique, ce qui affectait à son tour d’autres systèmes de neurotransmetteurs, comme les systèmes GABAergiques et sérotoninergiques. C’est tout un effet domino dans le cerveau.

Vers de nouvelles pistes pour la santé mentale

Ces résultats offrent vraiment un nouvel aperçu des processus biologiques par lesquels le stress pourrait contribuer à certains troubles de la santé mentale, en particulier les troubles anxieux. Fait notable, l’équipe a aussi montré que la perturbation d’un gène spécifique codant pour un récepteur au glutamate particulier empêchait le changement de comportement induit par le stress chez le poisson-zèbre. Si ces observations sont validées chez d’autres vertébrés et, on l’espère, éventuellement chez l’humain, cela pourrait améliorer notre compréhension actuelle de la façon dont le stress favorise le développement de certains troubles psychiatriques ou intensifie les symptômes associés.

À l’avenir, cela pourrait même aider à concevoir des traitements alternatifs pour des troubles spécifiques, ciblant des analogues humains des voies de signalisation du stress identifiées par ces chercheurs. Schaaf ajoute avec optimisme que leurs découvertes pourraient expliquer certains effets comportementaux induits par le stress, comme le comportement anxieux, et pourraient donc être utiles au développement de thérapies. L’équipe ne compte pas s’arrêter là. Ils souhaitent maintenant explorer trois directions de recherche distinctes. D’abord, étudier davantage les effets en aval de l’activation des hétérodimères MR/GR dans le cerveau. Ensuite, ils veulent étudier le rôle des hétérodimères dans d’autres systèmes, comme le système immunitaire par exemple. Et enfin, voir si d’autres récepteurs stéroïdiens, comme les récepteurs aux androgènes (AR), forment des hétérodimères similaires. C’est un vaste champ de recherche qui s’ouvre.

Selon la source : medicalxpress.com

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