Ces molécules « impossibles » qui vont bouleverser vos médicaments : une prouesse signée UCLA

Quand la chimie décide de ne plus suivre les règles

Vous vous souvenez peut-être de vos cours de chimie au lycée, où l’on nous apprenait que certaines règles étaient immuables, gravées dans le marbre. Eh bien, il semblerait que nous ayons été un peu trop catégoriques. La chimie organique, c’est cette science fascinante qui étudie comment les liaisons se forment et se brisent pour créer la matière. On a longtemps cru que ces règles de structure étaient absolues. Pourtant, une équipe de chimistes de l’UCLA (Université de Californie à Los Angeles) est en train de repousser les frontières du possible, et franchement, c’est assez vertigineux.

Déjà, en 2024, le laboratoire de Neil Garg avait fait grand bruit en violant la règle de Bredt. C’est une vieille loi, vieille de cent ans tout de même, qui affirmait qu’une molécule ne pouvait pas avoir de double liaison carbone-carbone à la position « tête de pont » (la jonction des anneaux d’une molécule bicyclique pontée, pour être précis). Ils ont prouvé le contraire.

Mais ils ne se sont pas arrêtés là. Aujourd’hui, ils vont encore plus loin en développant la chimie de molécules encore plus étranges, en forme de cage, qui contiennent des doubles liaisons. Ils les appellent le cubène et le quadricyclène. C’est un peu comme si la réalité dépassait la fiction scientifique.

Le cubène et le quadricyclène : des formes qui défient l’imagination

D’habitude, les atomes autour d’une double liaison restent sagement sur le même plan. C’est ce qu’on appelle une géométrie trigonale plane ; imaginez une feuille de papier posée à plat. Mais pour le cubène et le quadricyclène, l’équipe a découvert que les règles s’effondrent complètement. Ces molécules sont tordues, déformées… elles n’ont rien de « plat ».

Cette réussite, qui vient d’être publiée dans la prestigieuse revue Nature Chemistry, étire notre imagination sur ce que les chimistes peuvent réellement fabriquer. Neil Garg, qui est professeur distingué Kenneth N. Trueblood de chimie et biochimie à l’UCLA, explique cela très bien : « Il y a des décennies, les chimistes avaient de forts indices que nous devrions être capables de fabriquer des molécules alcènes comme celles-ci. Mais parce que nous sommes encore très habitués à penser selon les règles des manuels… les molécules comme le cubène et le quadricyclène ont été évitées. »

Il ajoute avec une certaine malice : « Mais il s’avère que presque toutes ces règles devraient être traitées davantage comme des lignes directrices. » C’est rafraîchissant, non ?

Dans une molécule d’alcène typique, les doubles liaisons ont un « ordre de liaison » de 2. Mais les molécules étudiées par l’équipe de Garg et son proche collaborateur Ken Houk ont un ordre de liaison plus proche de 1,5 que de 2. C’est dû à leur forme tridimensionnelle exotique. Ken Houk, professeur de recherche distingué à l’UCLA, ne cache pas son enthousiasme : « Le laboratoire de Neil a compris comment fabriquer ces molécules incroyablement tordues, et les chimistes organiciens sont excités par ce qui pourrait être fait avec ces structures uniques. »

Comment fabriquer l’impossible (et pourquoi ça compte)

Alors, comment ont-ils réussi ce tour de force ? Pour obtenir ces deux molécules qui brisent les règles, les chercheurs ont d’abord fabriqué des précurseurs stables avec des groupes silyles (un groupe d’atomes avec un atome de silicium au centre) et des groupes adjacents appelés « groupes partants ». Ensuite, ils ont traité ces précurseurs avec des sels de fluorure. Cela crée le cubène ou le quadricyclène directement dans le récipient de réaction.

Ces molécules sont immédiatement interceptées par un autre réactif, donnant des produits complexes et inhabituels, sinon impossibles à fabriquer. Les chercheurs ont même dû inventer un terme, « hyperpyramidalisé », pour décrire ces géométries sévèrement déformées aux carbones de l’alcène, bien loin des géométries plates classiques.

Pourquoi se donner tant de mal, me direz-vous ? Neil Garg le dit lui-même : « Fabriquer du cubène et du quadricyclène était probablement considéré comme assez niche au 20ème siècle. Mais de nos jours, nous commençons à épuiser les possibilités des structures régulières, plus plates. » Il y a un besoin réel de molécules 3D rigides et inhabituelles pour la découverte de médicaments.

Bien que le cubène et le quadricyclène soient très instables et ne puissent pas encore être isolés (ils ont une existence éphémère prouvée par les calculs et l’expérience), ils ouvrent la porte aux médicaments du futur. Beaucoup de nouveaux médicaments n’ont plus les structures simples d’autrefois ; l’industrie pharmaceutique cherche des formes 3D de plus en plus sophistiquées. C’est un changement majeur dans l’apparence même d’un médicament.

Une aventure humaine avant tout

Au-delà de la technique, ce qui frappe dans cette étude, c’est la philosophie d’enseignement et le travail d’équipe. Garg insiste sur le fait que « Avoir des ordres de liaison qui ne sont pas 1, 2 ou 3 est assez différent de la façon dont nous pensons et enseignons actuellement. » Il faut oser questionner les règles, sinon on ne développe rien de nouveau.

Cette étude témoigne de la pensée créative qui a rendu les cours de Neil Garg si populaires à l’UCLA. Il partage sa vision en trois points pour son laboratoire : « Premièrement, repousser les fondamentaux de ce que nous savons. Deuxièmement, faire de la chimie qui peut être utile aux autres et avoir une valeur pratique pour la société. »

« Et troisièmement, former tous les gens vraiment brillants qui viennent à l’UCLA… pour qu’ils aillent dans le monde académique ou dans l’industrie fabriquer des médicaments. » C’est une belle mission, je trouve.

D’ailleurs, il ne faut pas oublier de saluer les auteurs de cette nouvelle étude, qui incluent des post-doctorants et des étudiants diplômés du laboratoire de Garg : Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza et Dominick Witkowski, ainsi que bien sûr Ken Houk. C’est grâce à ces esprits curieux que la médecine de demain prend forme sous nos yeux, une molécule tordue à la fois.

Selon la source : phys.org

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