Les chercheurs découvrent que le cancer possède une empreinte métabolique nucléaire unique

Une découverte inattendue au cœur de l’ADN

Et si nos cellules cachaient une signature métabolique directement inscrite sur notre matériel génétique ? C’est la conclusion d’une étude publiée dans la revue Nature Communications. Des chercheurs ont découvert que plus de 200 enzymes métaboliques, dont beaucoup sont normalement associées à la production d’énergie dans les mitochondries, se trouvent également positionnées à la surface même de l’ADN humain.

Cette recherche met en lumière un phénomène inédit : chaque type de cellule, de tissu, et même chaque cancer, posséderait une configuration unique de ces enzymes. Les auteurs de l’étude ont baptisé ce phénomène une « empreinte digitale métabolique nucléaire ». C’est la toute première fois qu’une telle organisation est mise en évidence dans des cellules humaines.

Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour comprendre leur rôle exact — catalysent-elles des réactions, activent ou désactivent-elles des gènes, ou servent-elles simplement de support structurel ? — cette avancée offre déjà de nouvelles pistes précieuses. Elle pourrait aider à comprendre comment les différentes tumeurs se développent, s’adaptent ou résistent aux traitements actuels.

Quand le métabolisme s’invite dans le noyau

Pour parvenir à cette découverte, l’équipe scientifique a utilisé une méthode permettant d’isoler les protéines qui sont physiquement attachées à la chromatine, l’état naturel de l’ADN dans nos cellules. Leur analyse a porté sur un large éventail d’échantillons : 44 lignées cellulaires cancéreuses et 10 types de cellules saines, provenant de 10 tissus différents.

Traditionnellement, le monde de la régulation du génome et celui du métabolisme sont considérés comme deux systèmes distincts, avec quelques interactions occasionnelles. Le noyau abrite le génome, tandis que les enzymes métaboliques produisent l’énergie dans les mitochondries et le cytoplasme. La surprise des chercheurs fut donc de taille en constatant l’ampleur du phénomène : 7% de toutes les protéines trouvées sur la chromatine étaient des enzymes métaboliques, ce qui suggère l’existence d’un « mini métabolisme » indépendant au sein même du noyau.

La présence de certaines de ces enzymes était particulièrement inattendue. Les scientifiques ont par exemple identifié des composants de la phosphorylation oxydative, le processus qui génère la majeure partie de l’énergie de la cellule, comme des résidents réguliers du noyau humain.

Chaque cancer possède sa propre signature enzymatique

L’un des aspects les plus marquants de cette recherche est que la présence, l’absence ou l’abondance de ces enzymes varie considérablement d’un type de cancer à l’autre. Par exemple, les enzymes de la phosphorylation oxydative se sont révélées courantes dans les cellules de cancer du sein, mais quasiment absentes des cellules de cancer du poumon. Un constat qui change la donne.

Pour s’assurer que cette observation n’était pas limitée aux cultures cellulaires, les auteurs ont examiné des échantillons de tumeurs prélevés sur des patients. Ils y ont retrouvé des schémas similaires, démontrant le caractère spécifique de ce métabolisme nucléaire en fonction du tissu et de la maladie. Cette spécificité ouvre des perspectives entièrement nouvelles.

« Nous avons traité le métabolisme et la régulation du génome comme deux univers distincts, mais notre travail suggère qu’ils se parlent, et que les cellules cancéreuses pourraient exploiter ces conversations pour survivre », explique le Dr Savvas Kourtis, premier auteur de l’étude.

Un rôle clé dans la réparation et la stabilité du génome

Mais alors, que font exactement ces enzymes au contact de notre ADN ? Pour commencer à répondre à cette question, les chercheurs ont mené des expériences ciblées. Ils se sont intéressés à un groupe d’enzymes qui fournissent les briques élémentaires pour la synthèse et la réparation de l’ADN. Ils ont découvert que ces enzymes se rassemblent autour de la chromatine lorsque l’ADN est endommagé, participant activement à la réparation du génome.

Au cours de ces tests, ils ont fait une autre découverte cruciale : la localisation de l’enzyme change tout. Le cas de l’enzyme IMPDH2 est particulièrement parlant. Lorsque les chercheurs l’ont forcée à rester uniquement dans le noyau, elle contribuait à maintenir la stabilité du génome. En revanche, lorsqu’elle était confinée dans le cytoplasme, elle affectait d’autres voies métaboliques.

« Beaucoup de ces enzymes synthétisent des éléments constitutifs essentiels à la vie, et leur localisation nucléaire est associée à la réparation de l’ADN. Leur présence dans le noyau pourrait donc directement façonner la manière dont les cellules cancéreuses répondent au stress génotoxique, une caractéristique de nombreux traitements de chimiothérapie. C’est un tout nouveau monde à explorer », déclare le Dr Sara Sdelci, auteure correspondante de l’étude et chercheuse au Centre de Régulation Génomique.

De nouvelles pistes pour comprendre et traiter le cancer

Cette découverte soulève des questions fondamentales sur le fonctionnement des traitements anticancéreux actuels. Certains médicaments ciblent l’activité métabolique d’un cancer, tandis que d’autres visent ses mécanismes de réparation de l’ADN. Si ces deux systèmes sont bien plus liés qu’on ne le pensait, les implications pour la recherche sur le cancer sont majeures.

Le lien entre ces deux mondes pourrait enfin fournir une explication à une énigme de longue date en oncologie. « Cela pourrait aider à expliquer pourquoi des tumeurs d’origines différentes, même lorsqu’elles portent les mêmes mutations, répondent souvent très différemment à la chimiothérapie, à la radiothérapie ou aux inhibiteurs ciblés », précise le Dr Sdelci.

À long terme, cartographier l’emplacement et la fonction de ces enzymes pourrait aider à identifier de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic ou de nouvelles vulnérabilités que les médicaments anticancéreux pourraient exploiter. Selon les auteurs, leur étude constitue la première preuve globale que le noyau est littéralement bondé d’enzymes métaboliques.

Les mystères qui demeurent et les promesses d’avenir

Le chemin est encore long avant de pouvoir traduire ces découvertes en applications cliniques. La première étape consiste à déterminer ce que fait chaque enzyme, et même si elles sont toutes actives. « Chaque enzyme peut avoir sa propre fonction nucléaire unique, donc cela doit être abordé au cas par cas », souligne le Dr Kourtis.

Un autre grand mystère demeure : comment ces enzymes parviennent-elles à franchir la barrière entre le noyau et le cytoplasme de la cellule ? Beaucoup des enzymes retrouvées sur l’ADN sont bien plus grosses que ce que le pore nucléaire est normalement censé laisser passer. Pourtant, ces énormes et volumineuses enzymes réussissent à s’y faufiler.

Cette question ouvre un nouveau champ d’investigation. Comprendre le mécanisme, encore inconnu, que la cellule utilise pour contourner ces limites de taille pourrait à son tour conduire à des cibles thérapeutiques très précises. L’objectif serait alors de contrôler l’activité métabolique nucléaire spécifiquement dans les cellules malades.

Selon la source : medicalxpress.com