Une valve découverte dans la « plomberie » de nos intestins pourrait enfin soulager la constipation et la diarrhée

Une question d’équilibre avant tout

C’est assez curieux, quand on y réfléchit deux minutes. La constipation et la diarrhée, on a tendance à les voir comme deux extrêmes totalement opposés, n’est-ce pas ? Pourtant, au fond, elles découlent exactement du même problème sous-jacent : c’est une simple histoire de quantité de liquide qui circule dans nos intestins. Ces soucis, qui touchent des millions de personnes chaque année aux États-Unis – et probablement autant chez nous –, ont longtemps laissé les scientifiques un peu perplexes quant à la régulation précise de cet équilibre hydrique.

Mais voilà que les choses bougent. Dans une nouvelle étude menée par l’Université Northwestern, des chercheurs ont mis le doigt sur un interrupteur moléculaire clé. C’est un peu comme s’ils avaient trouvé le robinet principal qui contrôle l’eau dans notre tuyauterie interne.

En se penchant sur le bisacodyl, qui est, je crois, l’un des laxatifs les plus utilisés au monde, l’équipe a découvert qu’un canal ionique nommé TRPM4 agit comme un véritable « maître interrupteur ». Cette découverte ne résout pas seulement un vieux mystère médical ; elle offre aussi un plan de bataille pour concevoir des traitements bien plus ciblés. D’un côté, on pourrait imaginer des médicaments qui activent ce canal pour fluidifier le transit en cas de constipation chronique. De l’autre, on pourrait bloquer ce passage pour stopper net la diarrhée. C’est fascinant de voir comment une même découverte peut soigner deux maux contraires.

La fin d’un mystère médical de 60 ans

L’étude a été publiée hier, le 8 janvier, dans la revue Nature Communications. Ce qui est dingue, c’est ce qu’explique Juan Du, co-auteur correspondant de l’étude à Northwestern : « Bien que le bisacodyl soit utilisé en clinique depuis plus de 60 ans, sa cible moléculaire précise était inconnue ». Vous vous rendez compte ? On utilise un médicament depuis des décennies sans savoir exactement sur quel bouton il appuie. Juan Du précise qu’en combinant la biologie structurale, l’électrophysiologie, des essais cellulaires et des modèles animaux, ils ont réussi à construire une vue complète et rare de l’action du médicament, allant des interactions au niveau atomique jusqu’à la physiologie de l’organisme entier.

Son collègue, Wei Lü, qui a co-dirigé l’étude avec Du, ajoute que leurs découvertes établissent le TRPM4 comme un régulateur central de l’équilibre des fluides intestinaux. Cela identifie un nouveau site « médicamentable » – pardonnez le néologisme – et fournit une feuille de route pour développer la prochaine génération de thérapies pour les troubles gastro-intestinaux.

Il faut dire qu’il y a du beau monde derrière cette recherche. Du et Lü sont professeurs de biosciences moléculaires au Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern, professeurs de pharmacologie à la Northwestern University Feinberg School of Medicine et membres du Chemistry of Life Processes Institute de Northwestern. Rien que ça. Ils ont mené cette étude main dans la main avec le laboratoire de Zhengyu Cao de l’Université pharmaceutique de Chine. Et n’oublions pas Jinhong Hu, un boursier postdoctoral dans les laboratoires de Lü et Du, qui a dirigé les études structurelles pour ce travail titanesque.

Dans les coulisses de nos cellules : la mécanique des fluides

Alors, comment ça marche concrètement ? Une digestion saine repose sur un équilibre délicat des fluides. Au cœur de tout ça, on trouve les cellules épithéliales, qui tapissent la paroi intestinale et contrôlent les mouvements de sel et d’eau. Du, Lü, Cao et leurs équipes ont découvert que la forme active du bisacodyl (le déacétyl bisacodyl, pour être précis) fonctionne en activant un interrupteur moléculaire à l’intérieur même de ces cellules.

C’est une réaction en chaîne assez incroyable. Lorsqu’il est activé, le TRPM4 permet aux ions sodium de se précipiter dans les cellules épithéliales intestinales. Ce changement électrique déclenche la suite : le calcium entre, ce qui active un canal chlorure. Ce dernier libère des ions chlorure dans l’intestin et, naturellement, l’eau suit le mouvement. Résultat ? L’effet laxatif que l’on connaît. Ce qui a surpris les chercheurs, c’est que si l’on savait que le TRPM4 répond habituellement aux signaux de calcium, le bisacodyl, lui, l’active d’une manière totalement différente, sans avoir besoin de calcium au départ.

Pour voir ça, ils ont utilisé la cryo-microscopie électronique à haute résolution. Ils ont visualisé le TRPM4 au niveau atomique et ont identifié une poche de liaison au médicament qui était jusque-là inconnue. Le métabolite actif du bisacodyl vient se loger dans cette poche cachée, forçant le canal à s’ouvrir. Comme le dit Juan Du : « Nous avons découvert une nouvelle voie de signalisation épithéliale qui coordonne plusieurs canaux ioniques pour réguler le mouvement des fluides intestinaux ».

Mais la théorie, c’est bien, la pratique, c’est mieux. Pour confirmer que le TRPM4 est vraiment essentiel, les chercheurs du laboratoire de Cao ont testé le bisacodyl sur un modèle de souris génétiquement modifiée pour ne pas avoir ce canal TRPM4. Le résultat est sans appel : chez les souris typiques, le médicament a fonctionné comme prévu, augmentant la teneur en eau et ramollissant les selles. Mais chez les souris sans TRPM4 ? Rien. Le médicament n’a eu absolument aucun effet. C’est la preuve par neuf, je suppose.

Un travail de longue haleine et perspectives

Cette découverte ne sort pas de nulle part. Elle s’appuie sur des années de travail acharné des laboratoires de Lü et Du pour comprendre le fonctionnement du TRPM4 au niveau moléculaire. Déjà en 2017, ces équipes avaient publié les premières structures à résolution atomique du TRPM4 dans la revue Nature, révélant comment le canal s’assemble. C’était la première pierre de l’édifice.

Plus récemment, pas plus tard qu’en 2024, les laboratoires ont montré qu’étudier le TRPM4 à température physiologique révélait une conformation « chaude » jamais vue auparavant, essentielle pour l’ouverture du canal. Ces études, également publiées dans Nature, ont démontré que la température remodele profondément la structure du TRPM4, la liaison des médicaments et son ouverture. Cela fournit un contexte critique, car cela nous aide à comprendre comment ce mécanisme opère réellement dans des systèmes vivants, et pas juste dans une boîte de Pétri froide.

Finalement, cette « nouvelle voie de signalisation », comme l’appelle Du, offre un cadre plus large pour comprendre comment nos tissus maintiennent l’équilibre quand on est en bonne santé, et comment tout se dérègle quand la maladie frappe. C’est rassurant, quelque part, de voir que la science continue d’avancer, pas à pas, pour mieux nous soigner.

Selon la source : medicalxpress.com

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