Une greffe de cellules souches modifiées génétiquement montre des résultats prometteurs contre des cancers du sang agressifs

Le défi persistant des cancers du sang agressifs

Face aux formes extrêmement agressives de cancers du sang, la greffe de cellules souches représente souvent l’ultime option thérapeutique susceptible d’apporter une guérison. La réalité clinique montre cependant que, même après une transplantation, ces cancers ont une forte tendance à réapparaître chez les patients. Ce constat d’échec partiel pousse la communauté scientifique à repenser l’approche même des cellules donneuses.

Une avancée majeure vient d’être réalisée à travers un essai clinique dirigé par des chercheurs de la Washington University in St. Louis (WashU Medicine). Leurs travaux démontrent qu’une greffe de cellules souches dont les cellules donneuses ont été génétiquement modifiées pour éliminer une protéine spécifique aide à prévenir les effets secondaires toxiques. Cette manipulation génétique améliore potentiellement l’efficacité des thérapies administrées après la greffe pour empêcher la récidive du cancer.

L’ampleur de cette étude repose sur un vaste réseau de collaboration nord-américain. Les recherches ont été menées au Siteman Cancer Center, une structure rattachée au Barnes-Jewish Hospital et à WashU Medicine, conjointement avec quatorze autres sites répartis aux États-Unis et au Canada. L’ensemble de ces découvertes fondamentales fait l’objet d’une publication détaillée dans la revue scientifique Nature Medicine.

Comprendre les limites de l’immunothérapie actuelle

La technologie d’édition génétique employée dans cet essai pourrait résoudre une frustration ancienne dans le domaine médical. Comme l’explique le docteur John F. DiPersio, MD, Ph.D., auteur correspondant de l’étude et professeur de médecine Virginia E. & Sam J. Golman à WashU Medicine, la thérapie par cellules CAR-T, une immunothérapie pourtant efficace contre certains cancers du sang agressifs, n’a pas fonctionné contre toutes les formes de la maladie. Elle montre notamment ses limites face à la leucémie myéloïde aiguë (AML) et au syndrome myélodysplasique (MDS).

Le docteur DiPersio, qui exerce également en tant que médecin et chercheur au Siteman Cancer Center, précise pourquoi ces cancers myéloïdes sont si difficiles à cibler. Le problème réside dans une similarité biologique fatale : les protéines présentes sur les cellules cancéreuses, que l’immunothérapie utilise comme cible pour les détruire, se trouvent identiquement sur les cellules myéloïdes saines. Ces dernières incluent les précieuses cellules souches thérapeutiques du donneur.

Cette confusion des cibles entraîne des conséquences cliniques lourdes. La thérapie anticancéreuse présente un risque élevé de toxicité car elle détruit simultanément les cellules souches sanguines saines, déclenchant potentiellement une cascade inflammatoire dangereuse. Cet effet dilue l’impact du traitement, puisqu’un grand nombre de cellules CAR-T attaquent les mauvaises cibles, laissant de nombreuses cellules cancéreuses intactes. Ce concept biologique complexe a été initialement décrit par le docteur Miriam Y. Kim, MD, aujourd’hui professeure adjointe de médecine à WashU Medicine, qui a débuté ces travaux lors de son postdoctorat à l’Université de Pennsylvanie avant de les poursuivre dans le laboratoire de DiPersio, puis de devenir enquêtrice indépendante au sein de la division d’oncologie de WashU Medicine.

La protéine CD33 au cœur de la manipulation génétique

Pour contourner cet obstacle biologique, l’essai clinique a proposé une approche radicale pour les patients atteints d’AML et de MDS. Ces derniers ont reçu des cellules souches de donneurs dont une protéine cible, nommée CD33, a été préalablement retirée. L’espoir de cette manœuvre est que l’immunothérapie dirigée contre le CD33 puisse anéantir le cancer tout en ignorant totalement les cellules saines nouvellement implantées.

Le choix de supprimer la protéine CD33 n’est pas anodin. Elle constitue une cible idéale car elle n’est présente que sur les cellules productrices de sang, épargnant ainsi les autres tissus de l’organisme. De nombreuses preuves scientifiques indiquent qu’elle n’est pas indispensable au bon fonctionnement des cellules souches sanguines, les individus nés sans cette protéine ne présentant aucun problème de santé apparent. Une fois la greffe réussie, toute cellule résiduelle arborant la protéine CD33 dans le corps du patient ne devrait théoriquement être qu’une cellule cancéreuse.

Le docteur DiPersio, qui dirige le Centre de thérapie génique et cellulaire immunitaire de WashU Medicine, commente cette avancée : « Nous sommes encouragés par les résultats de cette étude montrant qu’une greffe de cellules souches avec délétion de CD33 ressemble beaucoup aux résultats d’une greffe de cellules souches standard ». Il projette d’ores et déjà la suite de ces recherches : « À l’avenir, nous espérons que nous serons capables de combiner cela avec des immunothérapies ciblant CD33, telles que les cellules CAR-T, et d’améliorer les options de traitement pour les patients atteints de ces cancers du sang très agressifs. »

L’essai clinique de phase 1/2 en pratique

Dans le cadre de cet essai clinique multicentrique de phase 1/2, trente patients adultes souffrant d’AML ou de MDS avec un risque élevé de rechute ont été traités. Ils ont reçu une greffe de cellules souches dont le CD33 avait été retiré des cellules donneuses grâce à la technologie d’édition génétique CRISPR avant l’intervention. Ce produit de cellules souches spécifiques porte le nom de tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel).

Pour valider ce concept, les patients ont bénéficié d’une thérapie d’entretien ciblant le CD33 après leur greffe. Ce traitement, appelé gemtuzumab ozogamicine, n’est pas une cellule CAR-T mais un anticorps modifié qui cible la protéine et délivre un médicament anticancéreux. Approuvé par la Food and Drug Administration pour traiter l’AML à CD33 positif et en essai clinique pour le MDS à CD33 positif, ce médicament prévient les rechutes mais son utilisation habituelle est restreinte. Il provoque normalement une toxicité hépatique et des dommages aux cellules sanguines, se traduisant par des taux dangereusement bas de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes.

Les résultats ont montré que tous les patients ont atteint la prise de greffe de leurs cellules souches transplantées au jour 28, signifiant que les cellules s’étaient rassemblées dans la moelle osseuse et avaient commencé à fonctionner. Certains ont atteint ce cap plus rapidement, la production de plaquettes revenant en moyenne dès le jour 16. Dix-neuf patients ont reçu au moins un cycle de la thérapie d’entretien par anticorps dans le cadre d’un protocole d’escalade de dose, permettant aux chercheurs d’établir la dose recommandée. De manière cruciale, les patients ont maintenu leur numération globulaire à toutes les doses, suggérant que la greffe modifiée par édition génétique les a protégés des baisses sanguines dangereuses classiquement observées.

Survie, effets secondaires et perspectives d’avenir

Sur le plan de la survie globale, l’essai rapporte une moyenne d’un peu plus de 14 mois. Les effets secondaires observés pendant le traitement sont restés similaires à ceux des greffes standards. L’équipe médicale a recensé des cas d’anémie, de faibles plaquettes, de fièvre, d’infections et de maladie du greffon contre l’hôte, une complication où les cellules du donneur attaquent les tissus sains du patient. Sept patients sont décédés au cours de l’étude, quatre en raison de la progression du cancer et trois de causes liées à la greffe, incluant une insuffisance rénale, une toxicité hépatique et une septicémie.

Ces résultats établissent cependant une base solide pour le développement futur de traitements combinés. Parallèlement, le docteur DiPersio et ses collaborateurs ont publié les détails d’une étude de cas unique particulièrement révélatrice dans la revue JCO Precision Oncology en octobre 2025. Il s’agit d’un patient atteint de l’un des types d’AML les plus agressifs, ayant reçu une greffe sans CD33. Suite à une rechute, il a reçu une thérapie par cellules CAR-T ciblant CD33, utilisant les cellules T du donneur initial de la greffe. Ce patient a obtenu une rémission complète et reste sans cancer plus d’un an après cette intervention. Sa production sanguine est revenue à la normale, toutes ses cellules sanguines étant dépourvues de CD33, prouvant l’établissement définitif des cellules donneuses génétiquement modifiées dans la moelle osseuse.

Cette percée scientifique est détaillée dans la publication intitulée « CRISPR−Cas9 CD33-deleted allogeneic hematopoietic cell transplantation with gemtuzumab ozogamicin maintenance in AML: a phase 1/2 trial », parue en 2026 dans la revue Nature Medicine (DOI: 10.1038/s41591-026-04362-1). Pour John F. DiPersio, ces conclusions posent les fondations d’interventions futures combinant des greffes avec délétion de CD33 et des immunothérapies ciblées, esquivant enfin la destruction des cellules donneuses saines au cours du traitement du cancer.

Selon la source : medicalxpress.com