Au cœur de la mécanique d’Ozempic et Wegovy : Comment fonctionnent vraiment les agonistes du GLP-1 ?

Une demande explosive pour une mécanique méconnue

C’est assez fascinant quand on y pense. Nous avons là des médicaments qui s’arrachent littéralement, provoquant des ondes de choc culturelles et économiques majeures, et pourtant… qui sait vraiment comment ils agissent ? On pourrait s’attendre à ce que le mécanisme de ces produits stars soit largement compris du grand public, mais on en est loin. Stephen Luntz, avec son bagage en physique et en histoire des sciences, soulignait justement ce paradoxe.

Trouver une molécule capable d’imiter le contrôle du sucre opéré par notre propre corps, mais qui durerait plus longtemps, relevait quasiment de la mission impossible. C’était un peu comme chercher une aiguille dans une botte de foin. Et pourtant, la solution est venue, en partie, d’indices fournis par un animal pour le moins inattendu.

Aujourd’hui, les agonistes des récepteurs du GLP-1, initialement conçus pour le diabète de type 2, dominent le marché. Les études pleuvent, littéralement chaque semaine, révélant tantôt des bonus santé inespérés, tantôt des effets secondaires préoccupants. Avec des millions d’utilisateurs actuels et une courbe qui ne semble pas près de fléchir, il est grand temps de se poser et de décortiquer ce qui se passe réellement dans l’organisme, tout en admettant qu’il reste encore des zones d’ombre.

Du sucre, de l’insuline et des abeilles : pourquoi le contrôle glycémique est vital

Tout commence avec le glucose. C’est une molécule exceptionnellement répandue dans le vivant. Les plantes la fabriquent à partir de la lumière du soleil, et pour nous, c’est une réserve d’énergie précieuse. Contrairement aux plantes qui stockent ça sagement sous forme d’amidon, les animaux — nous compris — doivent briser ces polymères avec des enzymes pour que nos cellules puissent accéder au carburant.

Le rôle du sang, c’est un peu celui d’un livreur : il transporte ce glucose vers les cellules qui en réclament. Le hic, c’est que notre histoire évolutive nous joue des tours. Pendant des millénaires, le défi pour nos ancêtres était de trouver assez de glucose. Aujourd’hui, avec l’agriculture industrielle, on croule sous les ressources. Mais nos récepteurs gustatifs, eux, sont restés bloqués à l’époque où le seul risque pour obtenir une saveur sucrée était de se faire piquer par des abeilles. Résultat ? On a un mal fou à résister à ce carré de chocolat ou à cette boisson sucrée.

C’est là qu’intervient l’insuline. Sans elle, c’est la pagaille : le sucre s’accumule dans le sang au lieu d’être converti en graisses ou en glycogène (la réserve du foie et des muscles). Les organes sont privés d’énergie et l’excès de sucre dans le sang fait des ravages. Le problème moderne, c’est que ce système s’enraye. À force d’être sollicité, le pancréas s’épuise et produit moins d’insuline. Parallèlement, les autres organes, saturés, deviennent sourds aux signaux de l’insuline : c’est la résistance. Quand on combine un pancréas fatigué et des organes résistants, on obtient le diabète de type 2.

Le rôle du GLP-1 et l’indice du Monstre de Gila

Alors, quelle est la place du GLP-1 là-dedans ? Le « Glucagon-like peptide-1 » est une hormone produite dans l’intestin et le tronc cérébral. Son boulot est de booster la production d’insuline. Sur le papier, en faire une copie semble être la cible idéale pour un médicament. Sauf qu’il y a un problème de taille : le corps dégrade le GLP-1 à une vitesse folle. Sa demi-vie n’est que de quelques minutes.

C’est logique du point de vue de l’évolution : le GLP-1 ne doit agir que juste après un repas. S’il restait actif trop longtemps, nos cellules produiraient de l’insuline en continu, ce qui ferait chuter la glycémie à des niveaux dangereux. Mais pour traiter le diabète, on a justement besoin d’une action durable. Les premiers médicaments essayant de prolonger la vie du GLP-1 n’ont pas été aussi efficaces qu’espéré.

La solution ? Ne pas donner plus de GLP-1, mais cibler ses récepteurs. C’est le principe de la serrure et de la clé. Les cellules bêta du pancréas (qui font l’insuline) et certains neurones ont des récepteurs prêts à accueillir le GLP-1. L’idée de génie a été de trouver une molécule différente qui s’emboîterait dans cette même serrure, mais qui resterait dans le corps beaucoup plus longtemps. Et croyez-le ou non, c’est grâce à des indices fournis par le Monstre de Gila (un lézard venimeux) que les scientifiques ont fini par trouver la bonne voie.

Le sémaglutide (Ozempic, Wegovy) domine aujourd’hui ce marché. Il ressemble au GLP-1, mais avec des modifications cruciales. D’abord, il se lie à l’albumine, une protéine sanguine qui lui sert de bouclier protecteur. Ensuite, l’acide aminé le plus fragile du GLP-1, l’alanine, a été remplacé par un autre beaucoup plus résistant. Résultat : ça fonctionne, et ça dure.

Double effet, perte de poids et zones d’ombre

L’évolution est économe : elle utilise souvent la même molécule pour plusieurs tâches. Les récepteurs qui stimulent l’insuline sur le pancréas se trouvent aussi… sur les neurones du cerveau qui gèrent la satiété. C’est le double effet Kiss Cool. Les molécules conçues pour le diabète envoient aussi au cerveau le signal que vous n’avez plus faim.

Comme l’obésité est un moteur majeur du diabète de type 2, cette perte de poids induite par la baisse de l’appétit fait des agonistes du GLP-1 des gagnants sur deux tableaux. On observe des réductions drastiques des décès et des symptômes chez les patients.

Mais l’histoire ne s’arrête pas là. Dans un monde habitué aux arnaques minceur et aux régimes intenables, ces médicaments changent la donne. On les étudie désormais pour tout un tas d’autres pathologies : maladie d’Alzheimer, certains cancers, et même pour casser des addictions. Parfois, c’est la perte de poids qui aide, mais pour d’autres cas, le mécanisme reste flou. Avec autant de gens sous traitement, on découvre plein d’effets inattendus, et les financements affluent — les labos ont tout intérêt à élargir leur marché déjà géant.

Cependant, il ne faut pas être naïf, il y a un prix à payer, et pas seulement financier. Les nausées sont fréquentes, c’est connu. Mais des preuves émergent concernant une perte sérieuse de masse musculaire et une augmentation des calculs rénaux. Si certains effets s’expliquent par l’activation des récepteurs, d’autres mécanismes restent, pour l’instant, un mystère complet.

Selon la source : iflscience.com

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