Un médicament oral permet de réduire en toute sécurité les triglycérides et d’autres lipides sanguins, selon un essai clinique

Quand notre corps stocke un peu trop d’énergie

Vous savez, on a tous ce moment après un bon repas où l’on se sent un peu lourd. C’est naturel. Mais ce qui se passe à l’intérieur est une tout autre histoire. Quand nous mangeons, notre corps est une machine formidable : il transforme les calories excédentaires — celles qui viennent des glucides, du sucre, des graisses et même de ce petit verre d’alcool — en triglycérides. C’est une forme de lipide, ou de gras si vous préférez, que l’organisme met de côté dans nos cellules adipeuses pour s’en servir comme carburant entre les repas. C’est ingénieux, non ?

Le problème, c’est quand la machine s’emballe. L’excès de graisse provoque ce qu’on appelle l’hypertriglycéridémie. C’est un mot compliqué pour dire qu’il y a trop de triglycérides dans le sang, et croyez-moi, ce n’est pas anodin. Cela augmente considérablement les risques de maladies cardiaques, d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de pancréatite. C’est d’ailleurs pour cela qu’on nous rebat les oreilles avec l’importance de l’exercice et d’une alimentation saine. Mais parfois, changer de mode de vie ne suffit pas, et c’est là que la médecine doit intervenir.

Tout est une question d’équilibre précaire. Le foie et l’intestin libèrent des particules de graisse, et des enzymes doivent les nettoyer. Quand la production dépasse le nettoyage… eh bien, les problèmes métaboliques s’installent, comme la dyslipidémie ou la stéatose hépatique (MASLD). Au cœur de ce système, il y a un « interrupteur principal » : une protéine nommée Liver X Receptor, ou LXR. Quand LXR est actif, les graisses montent. On pourrait penser qu’il suffit de le bloquer, mais c’est là que le bât blesse : LXR protège aussi d’autres voies du cholestérol dans le corps. Si on le bloque partout, on risque de faire plus de mal que de bien. Un vrai casse-tête qui a bloqué les chercheurs pendant des années, je suppose.

Une avancée ciblée : Tromper le foie pour son bien

C’est ici que l’histoire devient vraiment intéressante. Une équipe de scientifiques menée par Johan Auwerx de l’EPFL et Mani Subramanian d’OrsoBio semble avoir trouvé la clé de l’énigme. Ils ont mis au point un composé oral, le TLC‑2716, qui réussit un tour de force : réprimer l’activité de ce fameux LXR, mais uniquement dans le foie et l’intestin. L’idée est géniale : baisser les triglycérides sans perturber les mécanismes protecteurs du cholestérol dans le reste du corps.

Ce n’est pas un simple bloqueur. C’est ce qu’on appelle un « agoniste inverse ». Contrairement à un antagoniste classique qui se contente d’empêcher le récepteur de s’activer, un agoniste inverse force le récepteur à envoyer le signal opposé à ce qu’il ferait normalement. C’est un peu comme si, au lieu d’éteindre la lumière, vous utilisiez un variateur pour inverser l’ambiance. Pour en arriver là, ils ont d’abord analysé d’énormes bases de données génétiques humaines. Ils cherchaient quel variant du récepteur LXR était lié aux triglycérides élevés. Les données ont pointé vers le LXRα, très présent dans le foie. Ils ont confirmé cela par une méthode appelée « randomisation mendélienne » — un nom barbare pour une technique très puissante qui prouve les liens de cause à effet. Résultat ? Une expression élevée de LXRα fait grimper les triglycérides.

Avant de tester sur l’homme, il a fallu passer par le laboratoire, bien sûr. Sur des rongeurs et, plus fascinant encore, sur des organoïdes de foie humain (des modèles miniatures de tissu hépatique malade cultivés en labo), le TLC‑2716 a réduit l’accumulation de graisse, l’inflammation et la fibrose. Les études toxicologiques sur les souris et les primates non humains ont montré que le médicament restait sagement dans le foie et l’intestin, évitant ainsi les effets secondaires ailleurs. C’était la condition sine qua non pour avancer.

L’essai clinique : Des résultats qui dépassent les attentes

Alors, qu’est-ce que ça donne dans la vraie vie ? L’étude, publiée dans Nature Medicine, rapporte les résultats d’un essai de phase I, randomisé et contrôlé par placebo. Ils ont pris des adultes en bonne santé et leur ont donné le TLC‑2716 pendant 14 jours, en une seule dose quotidienne. L’objectif premier était la sécurité, et de ce côté-là, c’est un succès : le médicament a été bien toléré.

Mais franchement, ce sont les chiffres qui sont impressionnants, même sur une période aussi courte. Les participants qui ont reçu les doses les plus élevées (12 mg) ont vu leurs triglycérides chuter de manière spectaculaire : jusqu’à 38,5 % de baisse ! Et ce n’est pas tout. Le cholestérol résiduel postprandial (celui qui reste après avoir mangé) a dégringolé de 61 %. Imaginez un peu… Et tout ça chez des gens qui avaient des taux de lipides relativement normaux au départ et qui ne prenaient aucun autre médicament.

Le traitement a fonctionné en accélérant le nettoyage des triglycérides. Comment ? En réduisant l’activité de deux protéines qui, d’habitude, ralentissent ce processus : ApoC3 et ANGPTL3. Et la bonne nouvelle — celle qui rassure sur la sécurité — c’est que l’étude n’a pas détecté de réduction de l’expression des gènes ABCA1 et ABCG1 dans les cellules sanguines. C’est important, car ces gènes servent de marqueurs liés au transport inverse du cholestérol (le bon processus). En gros, on nettoie le mauvais sans toucher au bon.

Conclusion : Un espoir concret pour demain

Au final, ces résultats montrent que réduire sélectivement l’activité de LXR dans le foie et l’intestin avec le TLC‑2716 pourrait bien être une nouvelle voie royale pour traiter l’hypertriglycéridémie et les troubles métaboliques associés. C’est une approche complémentaire à ce qui existe déjà, et c’est plutôt rassurant.

Bien sûr, il ne faut pas s’emballer trop vite, nous n’en sommes qu’au début. Ces données de phase I ouvrent la porte à des tests cliniques de phase II, notamment chez des personnes souffrant réellement d’hypertriglycéridémie et de MASLD. Il faudra des essais plus vastes pour confirmer tout cela sur le long terme. Mais pour l’instant, nous avons une première preuve de principe chez l’humain, et c’est déjà une victoire en soi pour la santé de nos cœurs.

Selon la source : medicalxpress.com

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